如果把癌症研究比作一部漫长的史诗，那么ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变在肺癌征途中算是跌宕起伏的一章。

“前世”：一次偶然的发现

　　2007年，国外的科学家在非小细胞肺癌（NSCLC）一部分患者的基因中发现了一种独特的基因重排——EML4-ALK融合。在正常细胞中，ALK基因几乎处于沉默状态，但当ALK基因出现与EML4基因的错误融合时就会变成激活的癌基因，同时控制着肿瘤的发生和发展。值得注意的是，这种类型的病人只占所有肺癌的5%左右，但他们基本是年轻人，从不抽烟，而且大部分是肺腺癌。正是由于这类人的存在，才使我们看到了希望之光。在此之前，人们认为肺癌属于无法做到精准治疗的疾病，而ALK重排的出现给了我们“可以实施精准治疗”的启发。

“今生”：靶向药物的接力赛

　　两种小分子抑制剂“克唑替尼”的出现，获得了“魔法子弹”的美誉，因其可以在临床试验时就大幅缩小ALK阳性非小细胞肺癌患者的肿瘤。正是由于这个特性才得到了FDA的加速批准，开启了ALK靶向治疗的新时代。可惜的是，这种神奇药物的效果也是具有时间限制的，绝大多数患者服用1至2年后会出现耐药突变，这时患者体内已经出现了很多耐药性癌细胞，让肿瘤重新生长。而产生耐药性的原因主要有两类，一是结合能力减退；二是“另辟蹊径”，即癌细胞绕过了ALK依赖的存活途径，通行其他生存途径，使EGFR或MET等其他信号通路活化。针对此难题，研究人员启动了新一代药物的研发“接力赛”。除第一代克唑替尼外，塞瑞替尼、阿来替尼、伊鲁阿克等第二代药物陆续上市，洛拉替尼作为第三代药物也已上市，每一代药物就像是开启了新疗法的“钥匙”一样，可以更好地识别和结合突变后的ALK蛋白，让患者获得更长的生存期。

“未来”：与时间赛跑的精准医学

　　当前ALK阳性肺癌治疗并非是单独诊疗方式，而是更多采取“组合拳”的疗法，其中通过液体活检抽取患者的血样检测，可以查到是否会出现耐药突变，就像是给癌细胞加上“电子脚镣”，可以在整个过程中不间断地跟踪观察。除此之外，新的治疗模式也应运而生。一种新的联用方式：把ALK抑制剂与其他靶向药、免疫治疗或者与化疗联用，犹如同时从多面进攻。一种更个性化的治疗方式：通过基因检测和AI算法，判断患者所出现的耐药机制，从而进行早期预防性治疗，达到长足的治疗效果，甚至让患者的生存期由“数年”延长至“十余年”，最终使ALK突变不再被视为致命性疾病，而是可以长期控制与管理的慢性病。

病例：不放弃治疗延续生存期

　　临床上曾经遇到过这样的病例：一位40岁出头的女性患者，从未吸烟，在初次发现肺腺癌的时候已是晚期。在接受克唑替尼治疗后，肿瘤迅速缩小，患者甚至一度恢复了正常的工作生活。2年后，病情出现了新进展，换用阿来替尼治疗，患者再次实现病情缓解。随着多线药物的序贯应用，患者的生存期已延长至7年之久。

　　她常感慨道：“我的身体就像不断升级的软件，一次次更新，与癌症赛跑。”

期待：未来发展越来越好

　　从2007年首次报道ALK基因突变至今，经过几十家企业的不断钻研，数次换代升级，新一代靶向药物已经出现，为这部分病人找到了应对疾病的方法。对于科研人员来说，继续发现这些靶向突变基因，并找到合适的靶向药物，是十分正确的选择，可以大幅提高患者的治愈率。

　　作为癌症新型的基因驱动治疗学突变之一，通过精准靶向突变来拯救人的生命，已成为技术发展的趋势。经过改良的新型靶向药物为部分难治型早期肿瘤患者带来了希望，而针对这种不良反应的多种辅药也在患者的精准靶向治疗上起到了保驾护航的作用。这个先进治疗理念的核心优点，就是实现了个性化治疗并让很多过去认为的“绝症”有了被医治的可能性。

　　不过，对于ALK突变携带者来说，耐药性问题依然是治疗过程中的难题。科学家正在研制第四代药物，并采取基因检测，分人群、分阶段、分个体治疗等方式让癌症患者更有可能克服耐药性，以此来帮助医生更及时地发现耐药人群，从而让患者获得更长的生存时间。此外，也可借鉴液体活检技术及其他不同的血液检查，通过抽血就可以达到上述目标，方便快捷的同时又容易观察和理解，当然还要注意定期监测。

　　不容忽视的是，虽然目前ALK阳性肺癌治疗仍然存在一些问题，但相信未来会越来越好。随着医学技术的发展、新药的研发，ALK阳性肺癌患者有了获得长期生存的机会，也能够走出疾病的阴霾，继续探索生命的精彩。

　　（作者系广西医科大学第一附属医院心胸外科主治医师）