（来源：深蓝观）

澄照 | 撰文

吴妮 | 编辑

如果说近年中国创新药在哪一领域形成了显著声量，ADC（抗体偶联药物）无疑是答案之一。今年AACR与ASCO大会上，中国药企的ADC密集登场，用扎实的数据，逐渐走入国际视野的中央。

在2025年AACR，111家中国药企共展示246款创新药，其中ADC就占86款，超过三分之一。在这些数字背后，是一场新的技术浪潮。

从霸榜全球销售排行第一近九年之久的“药王”修美乐，到PD(L)-1抑制剂新贵站上榜单，一代一代药物的研发成功、起量风光到替代离场，从来都是“太阳底下没有新鲜事”的old story。

在PD(L)-1日益内卷的现今，不少药企都翘首以盼下一代“药王”的诞生 —— 他们不仅仅是期待，也在实际地押注：或许抗体偶联药物（ADC），代表着下一波浪潮。在现有各种各样新兴的疗法与分子结构中，ADC赛道的可预期性或许最好。

截至2024年，全球已上市的17款ADC药物总销售额已达百亿美元规模。其中，恩美曲妥珠单抗自2021年起年销售额持续稳定在20亿美元以上；而Enhertu（德曲妥珠单抗）的增长更为迅猛，其销售额从2021年的5亿美元跃升至2024年的34.8亿美元。2025年上半年销售额已达20.67亿美元，同比增长21.9%。业界普遍预计其2025年全年销售额将突破40亿美元，并有投研机构预测其峰值销售额有望超过90亿美元，标志着ADC领域已进入高速发展的收获期。

国产“重磅炸弹”的产生或许也来自这个赛道。

然而，业内人士称，目前ADC研发的行业状态，已经进入处于“know how均等”状态——旧的连接子、细胞毒素已被普遍弃用，被临床充分验证的ADC成熟技术—— 比如使用何种连接子分子/毒素、如何连接均一化、如何实现定点偶联 —— 已被大部分资深从业研发者普遍了解。

问题随之而来：

这是第二个国产“重磅炸弹”的起点，

还是一场已经开始的同质化竞争出清？

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国内ADC的崛起与进击

诺奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在1913年提出的“药物连接抗体”设想，是抗体偶联药物（ADC）的雏形来源。ADC的结构由三部分组成：抗体、连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）。特异性抗体携带着细胞毒性药物，根据设计的靶点，特异性地聚集到相关肿瘤细胞附近，被内吞后释放出细胞毒素药物，完成肿瘤细胞的杀伤，并具有一定的旁观者效应。

如此精准的肿瘤细胞打击，是科学家和药物研发人员梦寐以求的药物构架，却是在约一百年后，在抗体技术、连接子技术等成熟之后，才终于成为现实。

被临床充分验证的ADC分子，在全球的最早上市时间大致为2011年至2013年；国内ADC药物首次获批在2021年（荣昌生物，维迪西妥单抗，靶向HER2）。国内药企在ADC领域的追击，与PD-1药物相比，并没有进一步缩短。

部分是由于ADC的结构更复杂、技术关键点更多，2013年Kadcyla恩美曲妥珠单抗上市后，中间有一定的“断代”，2018年上市的Lumoxiti（阿斯利康）甚至在2023年撤市。直到2019年，代表更优良技术的新一代ADC药物Enhertu/trastuzumab deruxtecan（阿斯利康/第一三共）上市。期间，约有1/3的临床试验因不可耐受的毒性、与现有疗法相比功效不足等原因宣告失败（Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape，Heather Maecker , Vidya Jonnalagadda , Sunil Bhakta - 《Mabs》 - 2023）。

另一部分原因，与ADC药物销售额起量较PD-1药物慢有关：2013年上市的Kadcyla恩美曲妥珠单抗，2015年销售额到达9.10亿瑞士法郎（约11.4亿美元）后，2016-2019年销售额始终在11-13亿美元之间徘徊不前，直到2020年才一举突破20亿美元。

纵观国内ADC药物研发企业的成立、大药企ADC项目立项时间，大概也集中在2019-2020年前后。

虽然如此，国内药企在ADC的靶点拓展方面，跟进就极为迅速了。HER2作为机制清晰、单抗验证过的成熟老靶点，作为ADC研发成药的首发靶点，自然是顺理成章。

目前已经有三款国产HER2 ADC药物获批上市，分别来自荣昌、恒瑞以及科伦博泰。

但在ADC技术得到验证后，以及面对“先发管线”在HER2上扎堆的现实，在其他靶点上进行拓展，如Trop2、c-Met、DLL3、CLDN18.2，也是众多ADC药企的必然选择。

就以Trop2靶点为例，全球首个靶向Trop2的ADC药物（Trodelvy/戈沙妥珠单抗，吉利德 /Immunomedics）于2020年获批；国内首个靶向Trop2的ADC药物（芦康沙妥珠单抗，科伦博泰）于2024年11月获国家药监局批准用于治疗既往接受过至少2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。差距进一步缩短。

甚至在Trop2靶向的ADC药物适应症拓展方面，国内药企布局速度已经赶超外国药企：

Ø 芦康沙妥珠单抗于2025年3月10日获批第二个适应症：用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的EGFR突变非小细胞肺癌患者，以及EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌患者。根据临床数据，芦康沙妥珠单抗与标准治疗相比显著延长患者总生存期（OS）。

Ø 2025年6月，第一三共的Datroway获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性、表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次适应症获批属于加速批准，后续是否能获得完全批准，将取决于TROPION-Lung15确认性III期临床试验的最终结果，预计2026年发布。

但是，不可否认的是，不管国内还是国外，ADC这个赛道“非常卷” —— 精准递送毒素的概念一旦得到实践验证，众多药企立即趋之若鹜，也是意料之中。有报道称，2024年全球有超过800款ADC药物处于不同研发阶段，其中国产ADC新药研发项目共519项；519项中，进入临床的国产ADC共155项。虽然”800款（全球）、500+项（中国）”包含了临床前立项的项目数，数据口径偏宽，但是ADC药物研发竞争激烈，也是不争的事实。

2024年8月，发表在Nature Reviews Drug Discovery的文章《The antibody–drug conjugate landscape》，更客观且详尽地分析了全球ADC药物研发的现状：

该文章统计了从已注册登记IND到临床III期的全球ADC研发项目，全球约有180个相关在研管线。更细分地来看：

l 靶点集中在HER2、Trop2、Claudin-18、B7-H3等；

l 使用单抗IgG1占绝大多数；双抗ADC也不断涌现。

l 连接子（Linker）以VC肽连接子为主流（最常用的肽序列包括缬氨酸-瓜氨酸Val-Cit）。肽基连接子通过肿瘤细胞内高表达的蛋白酶（如组织蛋白酶B）实现选择性裂解。而GGFG多肽连接子，属于肽连接剂中的特例，GGFG是酶敏感的四肽连接子，典型的例子是第一三共的Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）。SMCC连接子，属于不可裂解连接子，在血浆中表现出极高的稳定性，载荷的释放依赖于抗体被细胞内吞后在溶酶体中的完全降解，最典型的例子是Trastuzumab Emtansine/Kadcyla（T-DM1），这类ADC的代谢产物（如Lys-SMC-DM1）通常带有电荷，细胞膜渗透性差，因此不会产生明显的旁观者效应。

l 关于载荷机制（mechanisms of action，MoAs），现在批准的ADC有效载荷包括三种细胞毒性MoA——抗有丝分裂微管蛋白抑制剂、DNA烷基化和拓扑异构酶1。

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“内卷”突围：技术迭代与更新

天然的生物靶点，是无法进行专利保护申请的。药企只能就自己的分子结构、氨基酸序列、特定连接化合物等进行专利保护申请。这样的监管思路，既有益于鼓励新进入者进行持续不断的药物与技术的迭代更新，也有益于保护药企现有研发成果。

在热门靶点扎堆、新靶点各家步步紧跟的“内卷”态势下，在“反内卷”时兴热词的当下，企图建立“特许经营”、“垄断霸屏”等反内卷策略，显然是不适合新药研发领域的。大药企虽然有强大的销售网络、品牌效益与渠道成熟的优势，但是药物的使用，从来都是先看“临床效果”，一旦有ORR、OS、PFS等“硬性指标”远超现有药物的新药研发成功，临床使用中从患者获益角度考虑，必然优先选择更好的新药。

从这个角度看，就新药研发行业，成功创新的模式可以是分散的、“分布式”的，而未必一定是“集中式”的。同时也可推演出：“反内卷”的出口，在新药研发领域，从来都是技术迭代与更新。

聚焦到具体ADC领域，不少药企已经开始研发“下一代ADC”：

双抗ADC、联用（与 PD-(L) 1 抑制剂、CTLA-4 抗体或放疗联用）的机制与路径显性，已经成为许多ADC药物研发企业的第二梯队管线“标配”。而更底层的技术更新，比如偶联技术的迭代（定点偶联：半胱氨酸定点修饰、酶促偶联、糖基定点偶联）、不同的连接子尝试、新的细胞毒素分子、更均匀的药物-抗体比（DAR），也是不少药企在各大学术会议上介绍己方差异性的亮点 —— 而这些亮点，最终都要落实到“临床结果”来验证。

* AA：氨基酸；SoC：标准治疗。

（Patrick Flynn，Smruthi Suryaprakash，Dan Grossman，et al. ，“The antibody-drug conjugate landscape”，Nature Reviews Drug Discovery，vol. 23,8 (2024): 577-578.）

不依赖于内源性酶介导的切割以释放有效荷载，也是研发前沿热点。利用肿瘤微环境（如低 pH、高 GSH）条件激活ADC、连接子发生断裂以释放毒素，这种新型机制的难点在于，平衡有效性与毒性：ADC药物通过血液循环组织在全身游走时，必须保证体内的其他器官或组织环境的pH值等指标不与设计的目标肿瘤环境pH值相重叠。这就带来较大的潜在风险，毕竟患者的内环境是各有特异性的。

而TagWork的临床前抗体药物偶联物TGW101采用外源性化学激活剂来诱导有效载荷释放，或许也为我们提供了另一种思路。

将蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）整合到ADC结构中，形成PROTAC-ADC复合体，PDC、RDC等新型偶联技术等等都是积极探索的方向。

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展望

中国的生物制药行业已迅速崛起，在全球药物许可领域占据突出地位。中国相关交易的数量从2015年的55笔激增至2024年的213笔，同期交易总价值从31亿美元飙升至571亿美元，显著超越了全球市场的增长速度。

具体到ADC领域，源自中国的交易在2024年增长到100亿美元，过去十年中，有19笔来自中国的ADC交易价值超过10亿美元。