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（来源：医学界）

转自：医学界

随着EGFR-TKI在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的广泛应用，获得性耐药已成为临床面临的核心挑战。在众多耐药机制中，MET异常尤其是MET基因扩增，已成为继T790M突变后最重要的耐药机制之一，发生率高达20%-24%[1，2]。如何破解这一耐药难题，延长患者生存并维持生活质量，成为当前临床研究的焦点。目前，治疗策略主要围绕两大方向展开：一是直接针对耐药机制的"EGFR-MET双靶联合"治疗，二是以抗体药物偶联物（ADC）为代表的新型治疗模式。值得关注的是，在2025年ESMO Asia大会上，SACHI研究公布了更多探索性数据，为双靶联合的临床应用提供了更充分的依据，同时也让不同治疗方案间的比较与选择成为学界热议的话题。

MET扩增导致EGFR-TKI耐药的机制与临床意义

MET基因编码的c-MET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，当其过度活化时，可通过"旁路激活"机制绕过被EGFR-TKI抑制的信号通路，重新启动下游的促生存信号，导致肿瘤细胞继续增殖和存活。这种耐药机制贯穿于一代至三代EGFR-TKI的治疗过程中。

更重要的是，MET扩增的存在与患者的不良预后密切相关。研究显示，MET扩增阳性患者的中位无进展生存期（PFS）显著短于阴性患者（7.0-7.2个月 vs 10.4-11.0个月）[3]。此外，MET扩增患者对后续化疗的反应也相对有限，中位PFS仅约5.7个月[4]。这些数据凸显了针对这一特定耐药人群开发有效治疗策略的紧迫性。 

双靶联合治疗：机制协同与临床验证的结合

"奥希替尼+赛沃替尼"为代表的EGFR-MET双靶联合方案，通过同时阻断EGFR和MET两条关键信号通路，理论上可产生协同抗肿瘤效应。这一机制优势已在III期SACHI研究中转化为显著的临床获益[5]：

• 疗效数据：在ITT人群中，联合治疗组的中位PFS达到8.2个月，较化疗组（4.5个月）显著延长，疾病进展或死亡风险降低66%。客观缓解率（ORR）达到58%，疾病控制率（DCR）为89%。

• 持久的治疗反应：联合治疗组的中位缓解持续时间（DoR）为8.4个月，是化疗组（3.2个月）的两倍以上。

• 广泛的适用性： 无论患者既往接受的是一代、二代还是三代EGFR-TKI治疗，双靶联合均能带来一致的PFS获益。

在2025年ESMO Asia大会上公布的SACHI研究的患者报告结局（PRO）数据（摘要号984P）进一步夯实了这一方案的地位。数据显示[6]，至第18周，联合治疗组在全球健康状况及多项躯体功能、症状（如咳嗽、呼吸困难）评分上稳定或改善的患者比例均高于化疗组。这证实了双靶治疗在带来生存获益的同时，从患者体验层面实现了更优的生活质量维护，使其临床价值超越了单纯的生存期延长。这些来自患者视角的直接证据，从生活质量与症状改善层面，为双靶治疗方案的全面优势提供了重要支撑，使其临床价值超越了单纯的生存获益。

双靶联合方案的核心优势在于其通过同时精准抑制EGFR和MET两条关键驱动通路，在明确的作用机制基础上，凭借III期随机对照试验提供的高等级循证医学证据，展现出可靠的临床疗效；同时，该口服给药方案极大提升了患者用药的便利性与长期治疗依从性，而整体可控的安全性特征与未出现新的安全信号的特点，更使其成为兼顾疗效、安全与生活质量的治疗选择。 

ADC药物治疗：新兴策略的探索与定位

近年来，靶向c-MET的抗体药物偶联物（ADC）在NSCLC治疗领域展现出令人瞩目的潜力。这类药物通过靶向c-MET蛋白，将高效细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内部，实现"精准轰炸"的效果。

■Telisotuzumab Vedotin：全球首个c-MET靶向ADC

2025年5月，Telisotuzumab Vedotin获得FDA加速批准，用于治疗c-MET蛋白高表达的晚期非鳞状NSCLC，成为全球首个获批的c-MET靶向ADC药物。其获批基于LUMINOSITY研究，在84例EGFR野生型、c-MET高表达患者中，ORR达到35%，中位DoR为7.2个月。

在2025 ASCO年会上公布的进一步分析显示，无论患者既往是否接受过含铂化疗或含铂化疗联合免疫治疗，Telisotuzumab Vedotin在c-MET过表达人群中的疗效相当，ORR维持在34.5%，显示出广泛的适用性[7]。

■新一代ADC药物的突破性进展

ABBV-400（Temab-A） 作为新一代c-MET靶向ADC，在EGFR突变NSCLC后线治疗中展现出卓越潜力。I期研究显示，在41例经多线治疗（中位3线）的EGFR突变患者中，ORR高达63%，且疗效与c-MET蛋白表达水平无关，这为克服EGFR-TKI耐药提供了新的思路[8]。

同样，国产ADC药物SHR-1826在2025 ASCO公布的数据显示[9]，在72例MET变异的NSCLC患者中，ORR达到39.7%，中位PFS为6.8个月，且在EGFR突变和野生型肿瘤中均观察到应答。 

未来展望：精准医学引领下的个体化治疗

未来EGFR-TKI耐药后的治疗格局将更加精细化、个体化：

■ 检测技术的标准化

随着ESMO Asia大会上SACHI研究检测分析数据（摘要988P）的公布，MET扩增的检测标准将获得更深入的循证依据。该探索性分析显示[10]，在SACHI研究中，当采用FISH定义MET扩增（一代/二代TKI耐药后GCN≥5或MET/CEP7≥2.0，三代TKI耐药后GCN≥10）时，组织NGS检测MET扩增（定义为拷贝数≥2.25）的阳性率随FISH检测的拷贝数升高而显著增加。尤为重要的是，在55例经FISH和NGS双平台确认为MET扩增的患者中，赛沃替尼联合奥希替尼组（n=33）的中位PFS达到9.59个月，较化疗组延长6.7个月（HR=0.26, P<0.01）。这一发现不仅证实了NGS作为FISH有效补充工具的潜力，更提示通过优化检测组合与判读标准，能够精准筛选出可能从双靶治疗中获益的优势人群。另一方面，c-MET蛋白表达的标准化检测也将推动ADC药物的精准应用。

■ 治疗策略的优化组合

双靶联合与ADC药物的序贯使用、联合使用等策略值得进一步探索。基于分子标志物的精准分层将成为治疗选择的关键依据。

■ 耐药机制的深入研究

对双靶治疗和ADC药物的耐药机制需要更深入的了解，为后续治疗策略的制定提供依据。

总结

在EGFR-TKI耐药后MET异常NSCLC的治疗格局中，双靶方案凭借其明确的协同机制、III期研究的疗效和可控安全性，已成为该类患者新的治疗选择。ESMO Asia大会上SACHI研究最新数据的公布为精准检测和个体化治疗提供了重要启示。

同时，c-MET靶向ADC药物，通过创新的作用机制，在特定人群（特别是c-MET过表达）中展现出突破性疗效，为复杂耐药情况提供了新的治疗选择。随着更多研究数据的积累，ADC药物有望在EGFR-TKI耐药后的治疗格局中占据重要位置。

未来，随着精准检测技术的普及和个体化治疗理念的深入，临床医生能够基于患者的分子特征（MET扩增状态、c-MET表达水平等）为其量身定制最合适的治疗策略，最终实现生存获益与生活质量的双重优化。

参考文献：

[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.  

[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470. 

[3] Ahn BC, et al. Distinct Characteristics and Clinical Outcomes to Predict the Emergence of MET Amplification in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Developed Resistance after Treatment with Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Cancers (Basel). 2021 Jun 21;13(12):3096.  

[4] Hirata T, et al. Clinical-genomic characteristics in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer harboring MET copy number gains after progression on EGFR-TKI: A report from LC-SCRUM-TRY. 2024 ASCO. 8628. 

[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505. 

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Asia. 984P. 

[7] Goldman J, et al. LUMINOSITY, a phase 2 study of telisotuzumab vedotin in patients with c-Met protein–overexpressing non-squamous EGFR-wildtype advanced NSCLC: Efficacy outcomes by prior therapy. 2025 ASCO. 8618. 

[8] Camidge D, et al. Telisotuzumab adizutecan (ABBV-400; Temab-A), a c-Met protein–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced EGFR-mutated (MT) non-squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase 1 study. 2025 ASCO. 8512.

[9] Zhang Y, et al. Phase 1 study of SHR-1826, a c-MET–directed antibody-drug-conjugate (ADC), in advanced solid tumors. 2025 ASCO. 106. 

[10] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Asia. 988P.

审批编号：CN-173756有效期至：2026-03-05 

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