联合国艾滋病联合规划署和世界卫生组织的数据显示，截至2025年，全球约有3990万人感染艾滋病病毒（HIV），每年因HIV相关疾病死亡的人数达63万。为征服艾滋病，各国科学家一直不遗余力地在药物和疫苗两个主流方向上努力创新，且不断取得进展。

近日，中国科学家团队在《细胞》旗下期刊《分子疗法》上发表的最新研究成果，为攻克艾滋病带来了新希望，未来或能通过静脉注射方式实现艾滋病的功能性治愈。那么，这项技术有哪些创新之处？攻克艾滋病还有哪些有价值的突破方向？

基因疗法开辟“外泌体”新通道

当前，治疗艾滋病的最好方式是基因疗法。基因疗法有多种，过去一度认为最有希望的是基因移植疗法，即把趋化因子受体5德尔塔32突变基因（CCR5Δ32）移植到患者体内。

大多数HIV是通过与CCR5（一种细胞膜蛋白）结合来感染宿主细胞的，但是，有少数人携带CCR5Δ32，即一种先天具有抵御艾滋病病毒能力、自双亲遗传的突变基因。CCR5Δ32有32个碱基缺失，使CCR5与HIV不能有效结合，从而阻止病毒侵袭人体健康细胞。

目前，全球仅有的7例HIV治愈病例都是通过移植含有CCR5Δ32的造血干细胞来实现治愈的，他们被称为“柏林病人”“伦敦病人”“杜塞尔多夫病人”“纽约病人”“希望之城病人”“日内瓦病人”“柏林病人2”。不过，由于只有10%的欧洲人群中带有CCR5变异基因（亚洲、非洲人群携带率更低），进行基因移植需要配型且有副作用，因此这一疗法很难成为常规疗法。

现在，中国武汉科技大学顾潮江教授团队另辟蹊径，研发了一种基于工程化外泌体靶向递送系统的基因疗法，称为EMT-Cas12a疗法，即用外泌体搭载Cas12a（一种能摧毁DNA病毒的物质），进入细胞后精准找到HIV，然后剪断病毒的DNA链，实现功能性治愈。功能性治愈是指通过治疗使疾病症状消失、生理功能恢复正常，但体内可能仍存在少量病毒或异常细胞，需长期监测和管理以维持稳定状态。

中国研究团队主要利用了两种新技术，一是外泌体，二是新型基因剪刀。

外泌体是细胞外囊泡，广泛分布于血液、唾液和胆汁等体液中。外泌体的粒径尚无统一标准，有的研究人员将粒径30-100纳米的细胞外囊泡定义为外泌体，也有人将粒径90-120纳米的称为大外泌体、60-80纳米的称为小外泌体。外泌体都是由细胞分泌的可以携带核酸、蛋白质和脂质等物质的一种纳米囊泡。

生物体的绝大多数细胞都可以分泌外泌体，其过程可以分为三个阶段：细胞膜内陷成胞内体、胞内体多囊泡化、多囊泡与质膜融合释放外泌体。多项研究已经证实,外泌体在维持细胞内通讯、免疫调节、细胞间物质传递和调节等功能中有重要作用，而研究人员最看重的是物质传递的功能。

很多药物进入人体发挥作用，都是需要搭载“交通工具”的。比如，蛋白质类药物（如胰岛素、干扰素和重组人促红细胞生成素等）就需要生物运载工具，因为蛋白质类药物有分子量大、稳定性差、不能口服的缺点。为了让蛋白质类药物顺利到达靶器官或病灶，各种载体应运而生，包括脂质体、聚合物囊泡、树状聚合物、无机纳米粒等。但是，这些载体因高免疫原性（刺激机体产生免疫反应）、低包封率和稳定性差等特性，限制了它们的作用。外泌体恰好可以解决这些问题。它具有良好的生物相容性、高生物渗透性、低免疫原性、多样化载荷能力、低毒性、较好的体内稳定性，以及能够穿透生物屏障等优点，现已成为十分重要的纳米载体，被应用于蛋白质类药物靶向递送和基因剪刀递送。

新基因剪刀靶向“杀毒”更精准

中国研究团队希望利用外泌体来运载基因剪刀，以切割受感染细胞中HIV的DNA链条，阻止病毒的复制，从而治疗艾滋病。

现有的基因疗法无论是干细胞移植，还是通过腺相关病毒作为递送载体，都不理想。其中，通过腺相关病毒作为递送载体的疗法还存在靶向性差、剂量过大或引发毒性反应等问题。

中国研究团队基于外泌体细胞转移系统，研发出一种外泌体介导的靶向CRISPR-Cas12a递送系统。这种系统被称为“EMT-Cas12a疗法”。CRISPR是一种基因编辑技术，Cas是CRISPR关联蛋白，能对DNA病毒和质粒的免疫反应起到侦测及摧毁作用，因此二者合称为CRISPR-Cas系统。国际上较早发现的CRISPR-Cas9系统被称为第三代基因编辑工具（基因剪刀），比第一代和第二代依赖蛋白质的基因剪刀（如锌指核酸酶、转录激活因子样效应物核酸酶）更简便、准确和高效。相比之下，EMT-Cas12a是一种更先进的基因剪刀，靶向切割能力更强，更高效、更精确。

HIV主要攻击人体的CD4+T细胞（一种免疫T细胞）。它进入CD4+T细胞后，会利用自带的逆转录酶，将自身的RNA基因组逆转录为双链DNA进行复制，破坏CD4+T细胞，导致人体免疫功能受损，最终发展为艾滋病。而EMT-Cas12a能够像狙击手一样瞄准被HIV感染的CD4+T细胞，然后切割HIV的DNA。

为了剪除受感染细胞中HIV的DNA，同时还要避免这把基因剪刀伤害到其他健康的CD4+T细胞，中国研究团队在EMT-Cas12a表面附带了靶向纳米抗体Nb1，让其定向寻找被感染的CD4+T细胞。为了避免病毒逃逸，他们还设计了一种多重crRNA策略，这是基因编辑技术中的关键组成部分，可以引导Cas蛋白定位并摧毁匹配的病毒序列——靶向HIV-1B亚型（全球分布最广的一种主要亚型）与中国HIV流行株共享的保守区域。中国研究团队将crRNA与Cas12a mRNA一起包封在外泌体中，从而构成了完整的EMT-Cas12a。

体外细胞试验和动物试验均显示，无论HIV处于活性复制期还是潜伏休眠期，EMT-Cas12a这把基因剪刀都能将HIV的双链DNA切断，使病毒的DNA难以修复，从而实现功能性治愈。目前，中国研究团队已经着手人体试验，如果结果与动物试验相同，那么，攻克艾滋病又将拥有一把利器。

常规口服用药频率有望降低

除了基因疗法之外，攻克艾滋病的曙光也来自对常规用药的改进。HIV感染者目前采用的标准治疗方案是每日服用抗逆转录病毒（ART）药物，阻止病毒的复制和传播，通常是联合用药（三联疗法，也称鸡尾酒疗法）以降低HIV的耐药性。

ART药物也可用于HIV暴露前预防（PrEP），让未感染者服用以降低感染风险，适用于有高风险暴露的人群。ART药物还可用于暴露后预防（PEP），在发生高危行为后，通常需要连服28天以预防感染。

无论是治疗，还是暴露前预防和暴露后预防，ART药物都需要长期服用，一旦漏服就可能失去保护。长效ART药物目前也有，但不是口服，而是需要每8周去医院注射一次，让不少HIV感染者望而却步，这不利于艾滋病的防控。

现在，一种名为MK-8527的新型口服药物被研发出来，有望每月口服一次就能达到过去每天服药的效果。

HIV的逆转录酶是一种由病毒自身编码的酶，负责将病毒的单链RNA逆转录为双链DNA，从而使病毒基因整合到宿主细胞基因组中。它是HIV复制过程的核心环节，也是抗病毒药物的重要靶点。传统的核苷类药物通过阻碍HIV的逆转录酶来抑制病毒复制，MK-8527属于核苷逆转录酶易位抑制剂，作用机理也是如此，但具有“双保险”。

一是MK-8527的4′-乙炔基基团能像路障一样，阻止HIV的逆转录酶在病毒DNA链上移动，从而终止HIV的复制。

二是如果HIV的逆转录酶设法绕过了路障，MK-8527也能让HIV的DNA链发生结构扭曲，在后半程终止病毒的复制。

研究显示，MK-8527有相当强大的抗HIV能力，在人体外周血单核细胞中，只需0.21纳摩尔的浓度就能抑制HIV复制。此外，它对不同亚型的HIV-1和HIV-2都有较强的抑制效果。

药物的长效，关键在于其在细胞内活性代谢产物的半衰期有多长。研究人员给恒河猴口服MK-8527后，检测到该药在血液中的半衰期约为7小时，细胞内活性代谢产物MK-8527-三磷酸在外周血中的半衰期更长，达48小时。“血浆短半衰期、细胞内长半衰期”是长效口服药物的理想特质，既能保证细胞内始终有足够的药物浓度发挥作用，又能避免药物在血液中蓄积带来额外风险。

研究人员测试了MK-8527对人体自身酶的影响，结果显示：它对人类DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ的抑制作用微乎其微，在114种酶和受体检测中也没有发现明显的脱靶活性。这表明，MK-8527的安全性较高，副作用风险较低。目前，MK-8527已通过2期临床试验，预计很快就能作为每月一次的口服药进入临床。

国产“抗艾”疫苗已经在路上

现阶段，药物和疫苗仍是抗击艾滋病的两个主流方向。

在包括中国科学家研发的基因剪刀EMT-Cas12a在内的新基因疗法没有实际应用之前，无论是鸡尾酒疗法、免疫细胞疗法和已经尝试过的基因疗法都不尽如人意，原因就是疗效不佳。比如，鸡尾酒疗法只能最大限度地抑制病毒复制，提高患者的生活质量和生存率，但无法根除病毒；免疫细胞疗法仅能识别并清除病毒活性复制期的细胞，对潜藏病毒的细胞无效。

因此，利用疫苗是另一种应对艾滋病的有效方式。但由于HIV的多变性，以及HIV表面有密集糖蛋白分子的保护，导致疫苗研发迟迟没有突破。曾经有多种疫苗进入3期临床试验，最后都功亏一篑。

尽管如此，研究人员并未放弃对艾滋病疫苗的研发。根据世界卫生组织和美国国立卫生研究院的最新统计，截至2025年6月，全球有74项HIV候选疫苗获得不同程度的进展，其中43项进入1期临床试验，20项介于1/2期临床试验，8项介于2b/3期临床试验，3项已获得2期临床数据。

这74项在研艾滋病疫苗的技术路线，可分为10种：重组gp120/gp140蛋白疫苗（如N332-GT2）、病 毒 样 颗 粒 疫 苗（VLP，如eOD-GT8-60mer）、非复制型痘病毒载体疫苗（如MVA-BN-HIV-B）、非复制型腺病毒载体疫苗（如ChAdOx1-HIVconsvX）、复制型 病 毒 载 体 疫 苗（如 rVSV-HIV-Gag）、mRNA-LNP疫苗（如Moderna/IAVI的HIVconsvX mRNA）、DNA疫苗、自体树突状细胞（DC）疫苗、复制型NDV载体疫苗（鼻腔给药，诱导黏膜免疫）、胚系靶向-序贯免疫疫苗（GTI Prime-Boost）。

值得一提的是，在这10种技术路线研发的疫苗中，中国首个复制型天坛痘苗载体艾滋病疫苗已完成1期临床试验，2期临床试验正在推进中。结果显示，该疫苗成功诱导了抗HIV的特异性抗体和T细胞应答，且免疫记忆持续存在，同时安全性良好，48名受试者没有出现严重不良反应。与此同时，国际上的胚系靶向疫苗GT1.1进行的1期临床试验也在健康成人中成功诱导了能抗御HIV的广谱中和抗体，抗体至少可以持续6个月，其结构与天然的广谱中和抗体高度相似。

攻克艾滋病是一个漫长而充满挑战的历程，自1983年首次明确HIV是艾滋病的元凶以来，科学家付出良多，每一次的技术突破都让人们更加接近攻克的目标。未来，通过药物和疫苗技术的持续创新，以及预防措施的完善配合，相信人类终有一天将彻底终结艾滋病。