（来源：抗体圈）

上个月，研究组里一个ADC项目又卡在了连接子稳定性上。体外数据漂亮，一上动物就掉药，血浆里游离药物浓度高得吓人。这种事做抗体的都懂，看着简单，做起来全是坑。正好读到一篇发在《Nature Medicine》上的Perspective，几个法国和日本的作者（F. Moselé、A. Peltier、Y. Ozaki等）把下一代ADC的方向系统梳理了一遍。读完我在工位上坐了挺久，觉得这篇文章把我们行业里大家都在琢磨但没说透的事，讲清楚了。

先扯两句ADC的基本盘

做抗体的应该都不用我多解释，但为了不做这行的朋友也能看懂，还是简单说两句。ADC就是把一个能杀细胞的药，通过一个连接子，挂到一个能认癌细胞的抗体上。抗体负责找路，药负责杀人，连接子负责在对的地方把药放出来。

听着挺简单对吧？真做起来你就知道了，每一步都能出问题。抗体找不找得到癌细胞？连接子在血里稳不稳定？到了癌细胞里药放不放得出来？放出来的药杀不杀得死癌细胞？癌细胞耐药了怎么办？随便哪一步掉链子，整个ADC就废了。

现在上市的ADC里，DS-8201（德曲妥珠单抗）算是最亮眼的。DESTINY-Breast02试验里，跟化疗比，无进展生存期从6.9个月拉到了17.8个月，这个数据在乳腺癌领域确实是颠覆性的。但即便是DS-8201，也不是完美的，间质性肺炎这个副作用一直让人头疼，耐药之后怎么办也还没有特别好的答案。

这篇文章开头有一张图（Fig.1），把下一代ADC的整体思路画得很清楚。左边是搞清楚患者体内到底发生了什么，中间是化学层面的创新，右边是临床转化，最右边是最大化临床影响。这张图基本上就是整篇文章的骨架，后面所有内容都是围绕这几个点展开的。

ADC打到患者体内，到底经历了什么

在说下一代怎么改进之前，得先搞明白现在的ADC在患者体内是怎么工作的，又是怎么失效的。这篇文章专门用一张图（Fig.2）梳理了这个过程，从药代、肿瘤穿透、靶点识别、胞内运输、有效载荷、肿瘤微环境、耐药七个维度，列了十个最需要在患者样本里搞清楚的问题。

我挑几个跟做抗体最相关的说说。

第一个是肿瘤穿透。这个问题说出来可能很多人不信，定量分析显示，真正能到达肿瘤的给药剂量，只有大概1%。剩下的去哪了？在循环里被清除了，被正常组织非特异性摄取了，被Fc受体介导清除了。好不容易到了肿瘤那里，又被肿瘤的间质压力和血管通透性挡住了。做抗体的都知道，大分子穿透肿瘤本来就难，ADC比普通抗体还多了个药物分子，更难。怎么让更多的ADC真正到达肿瘤细胞，是下一代抗体设计绕不开的问题。

第二个是靶点的表达和分布。不是说癌细胞表达靶点就完事了，表达量多少、异质性怎么样、在细胞表面怎么分布，都很重要。就拿HER2来说，不同患者之间表达差异很大，同一个患者不同病灶之间也可能不一样。更麻烦的是，有些靶点在正常组织也有表达，这就会导致脱靶毒性。我们组之前做过一个靶点，肿瘤里表达确实高，但心脏里也有表达，后来做毒理的时候直接就挂了。所以怎么找到更特异的靶点，或者让ADC只在肿瘤微环境里被激活，是下一代的一个重要方向。

第三个是胞内运输。ADC结合靶点之后，要通过内吞进入细胞，然后在溶酶体里被降解，释放出药物。这个过程里，靶点的内吞效率、溶酶体的pH和蛋白酶活性、药物的疏水性，都会影响最终释放多少药。比如HER2和HER3，内吞效率就不一样，做ADC的时候得考虑到这一点。有些靶点表达量不低，但内吞效率差，做出来的ADC效果就不好，这种事我们见得太多了。

第四个是耐药。这个比想象的复杂。文章里列了好几种机制：靶点表达降低、药物外排泵上调、溶酶体功能改变、DNA损伤修复通路上调、凋亡通路改变。而且这些机制可能同时存在，也可能在治疗过程中动态变化。就拿DS-8201来说，耐药之后，有些患者HER2表达降了，有些出现了TOP1突变，还有些DNA损伤修复通路变强了。理解这些耐药机制，是设计下一代ADC的前提，但说实话，现在我们对耐药的理解还很初步。

下一代ADC，几个值得关注的改进方向

文章里有一张图（Fig.3），把增强ADC疗效的策略画得很清楚。从ADC本身的改进，到新型组合，再到怎么快速筛选出最有潜力的候选物。我挑跟抗体设计最相关的几个方向说。

抗体骨架开始玩花样了

传统的ADC都是单特异性抗体，只认一个靶点。但癌细胞很狡猾，一个靶点被抑制了，它可以靠别的通路活下来。所以现在越来越多的人开始做双特异性ADC，同时认两个靶点。

双特异性的好处挺多的。可以同时靶向两个在肿瘤里共表达的抗原，提高特异性；可以通过桥接两个抗原，增强受体内吞，从而提高药物递送效率；还可以靶向那些单独表达量不高、但共表达有特异性的靶点组合。比如同时靶向HER2和HER3的双特异性ADC，在临床前模型里就比单特异性的效果好。当然，双特异性抗体的开发难度比单特异性大很多，表达、纯化、稳定性都是问题，做过的人都懂。

还有一种设计我个人觉得很有意思，叫条件激活生物制剂，简称CABs。这种抗体在正常生理条件下不结合靶点，只有到了肿瘤微环境的特定条件下，比如低pH、特定蛋白酶、氧化还原状态，才被激活，开始结合靶点。说白了就是，在正常组织里抗体是关着的，到了肿瘤那里才打开。做抗体的都知道，脱靶毒性是ADC开发里最头疼的问题之一，CABs这个思路如果能做成，价值很大。现在已经有CAB-based ADC进入临床试验了，比如靶向HER2和ROR2的，我们可以关注一下后续数据。

连接子这个小东西，学问大着呢

连接子看起来就是个小部件，但实际上对ADC的安全性和有效性影响巨大。我们组上个月就是卡在这上面。连接子在血液循环里要足够稳定，不能提前断裂把药释放到血液里，那会导致严重的全身毒性。但到了癌细胞里，又要能有效断裂，把药释放出来。这中间的平衡，非常考验化学设计能力。

现在的连接子主要分两类，可裂解的和不可裂解的。可裂解的依赖肿瘤微环境里的特定条件断裂，比如低pH、溶酶体蛋白酶、还原环境。不可裂解的则需要抗体在溶酶体里被完全降解，才能释放出带氨基酸残基的药物。各有各的优缺点，具体选哪种要看靶点、药物、肿瘤类型。

下一代连接子的改进方向，我觉得有几个值得关注。一个是更稳定的定点偶联化学，实现更均一的DAR，这个现在已经在做了，比如半胱氨酸定点偶联、非天然氨基酸定点偶联。另一个是响应多种肿瘤微环境信号的双条件激活连接子，进一步提高特异性。还有一个是能释放出旁观者效应更强的药物的连接子，让药物能扩散到周围抗原阴性的癌细胞，克服肿瘤异质性。这个很重要，因为肿瘤里不是所有细胞都表达靶点，旁观者效应强的话，能把周围不表达靶点的癌细胞也杀掉。

有效载荷不再只有细胞毒药了

传统的ADC有效载荷都是细胞毒性药物，比如微管抑制剂、DNA损伤剂。这些药的问题是，对分裂快的细胞有效，但对缓慢分裂的肿瘤细胞效果不好，而且容易产生耐药。

下一代ADC的有效载荷开始多样化，文章里列了好几种新类型，我挑几个说。

一个是蛋白降解剂，比如PROTACs和分子胶。这类有效载荷不是直接杀死细胞，而是通过泛素-蛋白酶体系统降解特定的致癌蛋白。好处是可以靶向那些传统上认为不可成药的靶点，而且是催化性作用，一个分子可以降解多个蛋白。已经有临床前研究把PROTAC作为ADC有效载荷，显示出不错的抗肿瘤活性。但PROTAC分子一般比较大，偶联到抗体上之后会不会影响抗体的性质，还有待观察。

一个是DNA损伤修复抑制剂，比如PARP抑制剂、ATR抑制剂、WEE1抑制剂。这类药物本身对有些肿瘤效果有限，但跟DNA损伤剂类ADC联合使用，或者直接作为ADC有效载荷，可以通过合成致死效应增强抗肿瘤活性。已经有临床前研究把PARP抑制剂作为ADC有效载荷，跟DXd类ADC联合使用显示出协同效应。

一个是免疫刺激剂，也就是ISACs。这类ADC不直接杀死癌细胞，而是通过激活先天免疫通路，比如TLR7/8激动剂、STING激动剂，把冷肿瘤变成热肿瘤，激活免疫系统来攻击肿瘤。好处是可以产生免疫记忆，防止复发，而且对抗原异质性的肿瘤也可能有效。已经有ISAC进入临床试验，比如靶向HER2的TLR7激动剂ADC。我个人觉得这个方向很有想象力，因为它把ADC从直接杀伤变成了免疫治疗的一部分。

还有放射性核素，也就是放射免疫偶联物。把放射性核素偶联到抗体上，通过内照射杀死癌细胞。好处是旁观者效应强，可以杀死周围抗原阴性的癌细胞，而且对缓慢分裂的肿瘤细胞也有效。已经有放射免疫偶联物获批，比如靶向CD20的钇-90替伊莫单抗。但放射性核素的生产、运输、给药都比较麻烦，对医院的要求也高，这可能是限制它广泛应用的一个因素。

除了这些，还有一些更前沿的，比如光免疫治疗剂、自免疫激动剂、细胞周期检查点抑制剂等等。有效载荷的多样化，是下一代ADC最让人兴奋的方向之一，因为它大大拓展了ADC的应用边界。

DAR不是越高越好

DAR就是药物抗体比，指每个抗体上偶联了多少个药物分子。传统的随机偶联得到的DAR是不均一的，从0到8都有，这会导致产品质量不稳定，而且高DAR的组分可能毒性更大、清除更快。

定点偶联技术的发展让我们能得到均一DAR的ADC。但DAR到底多少最合适？真不是越高越好。DAR太高，抗体的疏水性会增加，导致清除加快、聚集增加、毒性增大。DAR太低，抗肿瘤活性又不够。现在的趋势是，根据药物的效力和毒性，优化DAR，一般在2到4之间比较常见。

还有一个方向是多有效载荷ADC，也就是在同一个抗体上偶联两种不同机制的药物，比如一个DNA损伤剂加一个PARP抑制剂，通过协同效应增强抗肿瘤活性，同时降低耐药风险。文章里提到，已经有临床前研究开发了双有效载荷ADC，显示出比单有效载荷ADC更好的活性。但多有效载荷ADC的开发难度也更大，怎么控制两种药物的比例、怎么保证两种药物都能有效释放，都是需要解决的问题。

单药不够用了，联合用药是必由之路

现在的ADC单药治疗，虽然比化疗好，但还是有很多患者会耐药。所以联合用药是下一代ADC的重要方向。文章里列了好几种联合策略，我挑几个最有前景的说。

ADC加靶向治疗是比较直接的思路。比如DS-8201跟HER2靶向药联合，跟CDK4/6抑制剂联合，跟PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂联合。逻辑很简单，靶向药抑制肿瘤的存活通路，让ADC更容易杀死癌细胞。已经有临床试验显示，DS-8201跟图卡替尼联合在HER2阳性乳腺癌里显示出不错的活性。但联合用药的毒性叠加问题需要关注，比如DS-8201本身就有间质性肺炎的风险，跟其他药联合后会不会加重，需要仔细评估。

ADC加DNA损伤修复抑制剂是我比较看好的一个方向。比如DXd类ADC是TOP1抑制剂，会造成DNA单链断裂，而PARP抑制剂会阻止单链断裂修复，两者联合可以通过合成致死效应增强抗肿瘤活性。已经有临床前研究和早期临床试验显示这种联合有协同效应。除了PARP抑制剂，ATR抑制剂、WEE1抑制剂也在探索中。这个方向的好处是机制比较清楚，而且DNA损伤修复抑制剂本身已经有获批的药物，联合用药的开发路径相对清晰。

ADC加免疫治疗现在也很热。ADC可以诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，把冷肿瘤变成热肿瘤，跟免疫检查点抑制剂联合可以增强抗肿瘤免疫。比如Padcev跟帕博利珠单抗联合，在尿路上皮癌里已经显示出不错的活性，甚至有望替代化疗成为一线治疗。还有ADC跟双特异性T细胞衔接器联合的策略，也在临床前研究中显示出协同效应。但这个方向也有挑战，比如ADC跟免疫治疗联合后，免疫相关不良反应会不会增加，需要密切监测。

还有序贯ADC治疗，也就是先用一个ADC，耐药后换另一个机制不同的ADC。比如在HER2阳性乳腺癌里，先用T-DM1，耐药后换DS-8201，这已经成为标准治疗路径。下一代的序贯策略可能更精细，根据耐药机制选择下一个ADC，如果是靶点表达降低，就换一个靶向不同抗原的ADC；如果是有效载荷耐药，就换一个不同机制有效载荷的ADC。但这需要我们对耐药机制有更深入的理解，而且需要有足够多的ADC可供选择，这两点现在都还在发展中。

联合用药最大的挑战还是毒性叠加。ADC本身就有副作用，跟其他药联合后，毒性可能会增加，比如间质性肺炎、骨髓抑制、胃肠道反应。怎么在增强疗效的同时控制毒性，是联合用药开发的关键。这需要我们在临床设计上更谨慎，从低剂量开始爬坡，密切监测不良反应，找到最佳的联合剂量和给药方案。

不是所有患者都适合同一个ADC

现在的ADC治疗，基本上是根据靶点表达阳性就用，但实际上，不同患者对同一个ADC的反应差异很大。文章里专门用一张表（Table 1）梳理了个性化ADC治疗的可能策略，包括四个方向：基于组织的多模态分子预测、液体活检、类器官模型、药物剂量个性化。

基于组织的多模态分子预测，意思是不只是看靶点表达量，还要综合考虑靶点的空间分布、内吞敏感性、RNA特征预测药物敏感性、肿瘤微环境特征等。比如有些患者HER2表达量不高，但内吞效率高，可能对ADC反应也不错；有些患者靶点表达高，但DNA损伤修复通路很强，可能对DXd类ADC耐药。把这些多模态信息整合起来，可以更精准地预测哪些患者会从特定ADC中获益。这个方向听起来很美，但实际操作起来难度很大，需要整合多种技术平台，而且需要大量的临床数据来验证预测模型的准确性。

液体活检现在很火，通过检测循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、外泌体等，无创地评估肿瘤的靶点表达、耐药突变、异质性等。液体活检的好处是可以动态监测治疗过程中的变化，比如治疗后靶点表达有没有降低、有没有出现耐药突变，从而及时调整治疗方案。现在液体活检技术发展很快，但在ADC领域的应用还处于早期，需要更多临床验证。而且液体活检也有局限性，比如有些患者的肿瘤不释放CTC或ctDNA到血液里，就检测不到。

类器官和患者来源异种移植模型，就是用患者的肿瘤细胞在体外培养成类器官，或者移植到小鼠体内，测试不同ADC的敏感性，从而为患者选择最合适的ADC。这种方法的好处是可以直接测试药物在患者肿瘤上的效果，但挑战在于培养成功率、时间成本、费用，以及体外模型能不能真实反映体内情况。现在PDX/PDO在ADC领域的应用也在探索中，但离临床常规应用还有一段距离。

药物剂量个性化，这个可能是最容易被忽视但其实很重要的一个方向。现在的ADC剂量一般是按体重计算，但实际上，不同患者的药代动力学差异很大，同样的剂量，有些患者暴露量太高导致毒性，有些患者暴露量太低导致疗效不够。个性化剂量调整，比如根据患者的体重、体表面积、药代动力学参数、毒性反应，调整ADC的剂量和给药间隔，可以在保证疗效的同时降低毒性。文章里提到，已经有研究探索基于模型的ADC剂量个性化，但还需要更多临床数据支持。我觉得这个方向值得更多关注，因为它不需要新的药物，只是优化现有药物的使用方式，投入产出比可能很高。

表1 更好地个性化ADC治疗的可能策略

从实验室到病床，还有不少坎要迈

ADC的临床转化现在面临一个挺尴尬的局面：化学创新的速度远远超过了临床验证的速度。现在有太多的ADC候选物，但临床试验的容量有限，怎么快速筛选出最有潜力的候选物，怎么设计更高效的临床试验，是整个行业都在思考的问题。

文章里有一张图（Fig.4），提出了一个加速ADC临床研究和扩展临床影响的战略框架。上面部分是优化临床前和早期临床试验，下面部分是最大化ADC的临床影响。我觉得里面有几个点值得关注。

一个是主方案和平台试验。传统的临床试验是一个药物一个试验，效率很低。主方案可以在同一个试验框架里测试多个ADC候选物，共享对照组，快速筛选出最有潜力的候选物，淘汰无效的。这种设计可以大大加速早期临床开发，降低成本。现在已经有一些平台试验在做了，比如针对实体瘤的篮子试验，但在ADC领域的应用还可以更多。

一个是历史对照。对于一些罕见肿瘤或者后线治疗，用历史对照代替随机对照，可以加快试验速度，降低成本。但历史对照的选择很关键，要确保人群特征、治疗背景跟试验组可比，否则结果可能不可靠。这个在实际操作中需要很谨慎，不能为了快而牺牲试验的科学性。

一个是肿瘤不可知论的ADC，也就是不局限于特定肿瘤类型，只要靶点表达阳性就可以用。比如DS-8201在HER2表达的多种实体瘤里都显示出活性，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。这种开发策略可以扩大ADC的适用人群，让更多患者受益。但挑战在于，不同肿瘤类型的靶点表达特征、肿瘤微环境、耐药机制可能不一样，需要在多种肿瘤里验证安全性和有效性。而且监管机构对肿瘤不可知论适应症的审批也有特定的要求，需要跟监管机构提前沟通。

一个是早期治疗设置。现在的ADC大多用在晚期后线治疗，但其实在早期治疗，比如新辅助治疗、辅助治疗里，ADC可能更有价值，因为早期肿瘤的异质性更低，免疫系统更完整，ADC的疗效可能更好，甚至有可能实现治愈。比如DS-8201在HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗里已经显示出不错的病理完全缓解率。把ADC推向早期治疗，是下一代的重要方向，但这也对安全性提出了更高的要求，因为早期患者的预期生存期更长，不能接受太严重的长期副作用。

还有一个是给药方式的改进。现在的ADC大多是静脉输注，需要患者到医院来，很不方便。下一代ADC可能开发皮下注射剂型，让患者可以在家自己给药，大大提高便利性和生活质量。比如已经有研究开发皮下注射的曲妥珠单抗透明质酸酶，跟静脉输注比，疗效相当，但给药时间从几十分钟缩短到几分钟。ADC的皮下剂型开发，可能会改变整个治疗模式。但ADC的皮下注射也有挑战，比如注射部位反应、生物利用度、给药体积限制等，需要解决。

写在最后

做抗体药这些年，我最深的一个体会是，ADC这个领域，看起来是抗体加药物的简单组合，但实际上每一个环节都有很深的学问。抗体的特异性和内吞、连接子的稳定性和断裂条件、药物的效力和旁观者效应、DAR的均一性和优化，每一个都可能决定一个ADC的成败。我们组这些年做过好几个ADC项目，成功的少，失败的多，很多都是卡在了看起来不起眼的细节上。

这篇文章的价值，不在于它提出了什么革命性的新概念，而在于它把下一代ADC的所有可能方向系统地梳理了一遍，从抗体骨架到连接子到药物到DAR，从联合用药到个性化治疗到临床转化，形成了一个完整的框架。做ADC的人看完这篇文章，应该能对整个领域的现状和未来方向有一个比较清晰的认识。至少我看完之后，对我们组现在在做的几个项目，有了一些新的想法。

当然，挑战也很多。有效载荷的多样化虽然让人兴奋，但很多新型有效载荷的ADC还处于临床前阶段，能不能在临床上转化成疗效，还需要时间验证。联合用药的毒性叠加问题、个性化治疗的技术和成本问题、临床转化的效率问题，每一个都不是容易解决的。而且ADC的开发成本很高，失败率也不低，怎么在创新和风险之间找到平衡，是每个做ADC的团队都需要面对的问题。

但我对这个领域还是乐观的。DS-8201的成功已经证明了ADC的潜力，下一代ADC在抗体设计、连接子技术、药物多样性上的进步，很可能会带来更多突破性的产品。而且现在越来越多的人在做ADC，技术平台也越来越成熟，开发效率比几年前高了不少。作为一个做抗体的人，能参与到这个领域的变革中，说实话还是挺有成就感的。

如果你也在做ADC，或者对ADC感兴趣，欢迎留言一起讨论。这个领域发展太快了，多交流才能少走弯路。

📚 参考文献

Moselé F, Peltier A, Ozaki Y, Detappe A, Soria JC, André F. The next generation of antibody-drug conjugates. Nat Med. 2026;32:2774-2785. doi:10.1038/s41591-026-04543-y