近日，国际临床研究权威杂志《Clinical Cancer Research》发表了国内自主研发的高选择性 MEK 抑制剂芦沃美替尼（FCN-159）治疗成人颅外动静脉畸形（AVM）的 II 期临床完整数据。这是全球首个*靶向治疗不可手术或复发成人颅外 AVM 的前瞻性临床研究，填补了该领域靶向药物治疗的空白，在整形与修复重建外科、介入、血管外科、口腔颌面外科、神经外科等诸多领域引发广泛关注。为此，我们特邀该研究牵头负责人、上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科林晓曦教授及其团队骨干成员、该研究核心执行人华晨主任深度解读数据背后的临床价值。

*注：截止至 2026 年 08 月 28 日。

一、先天性血管「短路漏电」：难治性颅外 AVM 的全貌与靶向治疗研发逻辑

首先，林晓曦教授围绕颅外 AVM 的疾病本质、自然病程与危害、现有治疗局限以及靶向治疗的研发逻辑四个方面进行阐述。

疾病本质与病理特征：颅外 AVM 是一类罕见、进展性的高流量血管畸形，由动脉与静脉之间大大小小的众多的异常连接形成，可形象理解为人体血管先天形成的「恶性短路线路」，属于终生进展的先天性血管病变[1]。这种异常交通如同血流捷径，使血流缺少毛细血管床缓冲，流速和血流量显著升高。病灶随年龄增长持续进展，可导致显著的外观畸形、功能障碍及慢性疼痛，严重者可出现出血或组织缺血[1]。

自然病程与疾病危害：自然病程队列研究显示该疾病具有渐进性特征。超过 80% 处于 Schobinger I 期（静止型）的儿童患者，病灶会在青春期出现快速进展、疾病分期加重[2]。随着病程迁延，患者可出现反复疼痛、皮肤破溃难以愈合；当病灶累及头面部、四肢时，会造成外观畸形与功能障碍；大面积重症病例还可诱发高输出心力衰竭，对患者生命构成威胁。

现有局部治疗的局限：颅外 AVM 当前仍以外科切除和介入栓塞为主要治疗手段，旨在完全清除病灶、改善功能与外观，但二者仍面临重大挑战：手术完全切除率低、复发率高[1]。介入栓塞中，以无水乙醇为代表的硬化治疗是唯一可能实现病灶治愈的液体栓塞方式，在部分病例中可达成完全去血管化，但并发症发生率较高，误注或反流可能导致正常组织的神经损伤、皮肤溃疡及组织坏死等[3,4]；外科切除则需广泛的组织切除与复杂重建，存在出血、动脉闭塞及因切除不彻底反而刺激病灶进展的风险[1]。此外，部分患者经过多次局部治疗后仍然复发，或范围过大无法介入，或介入导致严重并发症，无法持续，部分患者因病灶解剖位置特殊，完全不具备手术干预条件。全球范围内目前尚无获批用于颅外 AVM 的全身治疗药物，这类患者长期缺少口服、全身起效的药物治疗选择[1]。

致病机制与靶向研究立项：

近十年的转化医学研究揭示，无论是散发性 AVM（Sporadic AVM）还是毛细血管畸形-动静脉畸形综合征（CM-AVM），病灶内部均存在 RAS-MAPK 通路持续异常激活，该通路是畸形血管异常增殖、形成高速动静脉短路的核心驱动因素[5]。

芦沃美替尼为高选择性口服 MEK1/2 抑制剂，通过抑制 MEK1/2 激酶活性、阻断 RAS-MAPK 通路异常激活，从而抑制畸形血管扩张与增殖。基于上述明确的致病靶点，林晓曦教授团队牵头完成该药物的探索性 II 期研究（FCN-159-006），完整的疗效与安全性数据已于近期在《Clinical Cancer Research》正式发表[6]。

二、从探索性试验到注册性研究：靶向治疗循证证据链的构建

FCN-159-006 研究设计与多维疗效评估体系

华晨主任介绍道，FCN-159-006 是一项单臂、开放标签、探索性 II 期研究，最终有 20 例患者入组[6]。研究纳入无法外科完整切除、多次手术或栓塞后复发残留的成人 AVM 患者。基线数据充分体现受试人群的危重程度：患者中位年龄 33 岁，90% 为 Schobinger III 期（进展期），70% 病灶位于头面部，85% 患者至少接受过 1 次侵入性治疗[6]。

给药方案为芦沃美替尼 8 mg 每日一次口服，28 天为一个治疗周期，持续用药直至疾病进展、不耐受或患者退出。华晨主任指出，为避免单一影像指标带来的评判偏差，研究构建了多维疗效评估体系：以数字减影血管造影（DSA），这种血管造影「金标准」作为核心评价指标，病灶缩小 ≥ 20% 定义为客观缓解；同步搭配 MRI 体积定量、彩色多普勒血流成像（CDFI）血流动力学检测，以及疼痛、溃疡、出血等临床症状评估，形成多维评判体系[6]。

作为研究的主要牵头人，林晓曦教授进一步表示，选择这一特定重度难治人群并采用多维评估，是基于循证医学证据与临床需求优先级的综合考量。经多次局部干预后复发、病灶弥漫或难以修复而无法完整手术切除，解剖条件不适合介入治疗，或惧怕潜在严重并发症的颅外 AVM 患者，是当前临床未被满足需求最突出的人群之一[1]。多维度评估体系避免了单一影像判读的局限，为后续注册研究及临床常规评估建立了统一量化参考标准。

FCN-159-008 注册研究：覆盖青少年人群

华晨主任还介绍道，依托 FCN-159-006 研究的积极数据，团队启动了 FCN-159-008 注册性 II 期试验，这是首个针对颅外 AVM 靶向治疗的注册性临床研究[6]。该研究将入组年龄下探至 12 岁青少年，覆盖疾病进展的青春期关键阶段；同时，将基于 MRI 评估的客观缓解率（ORR）设为主要终点，搭配 DSA、CDFI、长期功能随访及全程安全性监测，构建可相互印证的循证证据链。入组人群依旧聚焦无法局部治疗、术后复发残留的青少年与成人患者。

林晓曦教授补充道，青春期是 AVM 病情的关键转折期，约 80% 处于静止期的病灶会在这一阶段显示恶化，并可能留下不可逆外观与功能损伤[2]。将青少年纳入试验，相当于在病灶造成永久损害前进行干预，有望在疾病进展的关键窗口期实现临床获益，优于成年后的补救性治疗。

三、FCN-159-006 研究数据与安全性结果

疗效方面：多维度评估印证病灶缩小与持续控制

华晨主任表示，2026 年 ISSVA 大会期间，团队公布了 FCN-159-006 研究的主要数据。随后在《Clinical Cancer Research》正式发表了中位随访 14.6 个月（IQR 11.4～16.2）的完整数据集[6]。

影像双终点印证持续缓解：DSA 评估 ORR 为 64.3%（95% CI 35.1～87.2），其中 35.7% 患者达到大部分应答（Major Partial Response，病灶缩小 ≥ 50%）。全部受试者疾病控制率（DCR）达 100%（95% CI 76.8～100）；MRI 体积评估 ORR 为 61.1%（95% CI 35.7～82.7），与 DSA 评估结果相互印证。12 个月持续缓解率为 100%，无患者出现病灶反弹进展[4]。

血流动力学与症状改善：CDFI 评估显示 77.8% 患者动脉最大流速改善，83.3% 动脉阻抗改善，66.7% 患者疼痛、破溃、畸形等临床症状评分改善[6]。

RAS-MAPK 通路突变的患者全应答：RAS-MAPK 通路突变患者 ORR 达 100%，突变未检出患者 ORR 亦达 100%；EPHB4 突变患者 DSA ORR 为 0%，MRI ORR 为 66.7%；RASA1 突变患者 DSA 和 MRI 均无应答。RASA1 和 EPHB4 突变患者应答不佳，可能与 PI3K/AKT/mTORC1 旁路通路的代偿激活有关[5-6]。

林晓曦教授进一步指出，本研究中 90% 为 Schobinger III 期患者，仍观察到较高的缓解率与长期稳定的病灶控制。II 期研究数据显示，药物可使部分患者病灶显著缩小，未来或可为原本失去手术机会的患者重新创造局部治疗条件。

安全性方面：耐受性良好的口服方案

华晨主任分享了安全性数据。受试者中位药物暴露时间 343 天（IQR 116.5～460.5），接近全年持续口服。19 例（95%）患者在治疗期间出现的不良事件（TEAE），但绝大多数为 1～2 级轻中度反应；5 例（25%）出现 ≥ 3 级 TEAE。3 例（15%）出现严重不良事件。研究全程未出现死亡病例，因不良事件导致的停药率为 10%，整体治疗耐受性良好[6]。皮疹（90%）、肌酸磷酸激酶升高（50%）是 MEK 抑制剂常见的不良反应，但均以 1～2 级反应为主。该药物腹泻发生率仅 15%，无恶心呕吐病例；本研究中未观察到左心室射血分数降低或视网膜静脉阻塞事件，长期耐受性特征良好[6-7]。

林晓曦教授强调，AVM 是需要长期管理的慢性血管病变，药物安全性直接决定患者能否坚持长期口服。从现有 II 期数据来看，该药物在长期口服场景下具有可控的安全性特征，但仍需在未来的注册性研究中进一步验证[6-7]。

四、总结与展望

访谈最后，林晓曦教授表示，FCN-159-006 研究是当前为数不多同步采用 DSA、MRI 双影像终点、并完成长期随访的 MEK 抑制剂相关前瞻性试验，填补了国内难治性颅外 AVM 靶向治疗的循证空白。II 期研究数据显示该药物在缩小病灶和长期耐受性方面表现出初步前景，为缺乏有效治疗手段的患者提供了全身靶向治疗的可能路径[6]。

基于上述 II 期研究结果，FCN-159-008 注册研究目前正在全国招募受试者。林晓曦教授向临床同道及 AVM 患者发出邀请：12 周岁以上，无法手术或介入治疗、多次局部治疗后复发残留的人群，均可报名申请参与本项注册研究。他期待在更多病人中进一步验证药物疗效与安全性，推动该靶向药物进入临床应用。

小结

芦沃美替尼通过阻断 RAS-MAPK 致病通路，为天生血管「短路」的难治性颅外 AVM 提供了系统性治疗方案。FCN-159-006 II 期研究以影像学、血流动力学、临床症状多维度证据，显示其疗效持久、长期耐受性良好；同步推进的 FCN-159-008 研究进一步拓宽了适用年龄，完善循证证据链。随着靶向药物的深入研究和精准分型、联合方案的持续探索，颅外 AVM 诊疗有望从单一局部干预，迈入全身靶向 + 局部治疗相结合的综合管理模式。

专家简介

林晓曦 教授

上海交通大学医学院附属第九人民医院

• 九院整复外科副主任、激光美容科主任，二级教授，博导，国家人工智能学院兼职博导

• 上海市重中之重整形外科研究中心 项目负责人

• 国家百千万人才工程项目、国家有突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴

• 新加坡医学科学院外籍院士、中国工程院咨询专家

• 教育部新世纪优秀人才、上海市领军人才、优秀学术带头人、曙光学者、启明星

• 国际血管瘤与脉管畸形研究学会（ISSVA） 执行委员

•《Journal of Vascular Anomalies》（ISSVA 官方杂志）副主编，《Plastic and Reconstructive Surgery》Global Open 副主编，《中华整形外科杂志》副主编，《Chinese Journal of Plastic and Reconstructive Surgery》执行主编

• 国际华裔整形外科协会（WAPSCD）委员及年会学术委员会主席

• 中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组 创建组长

• 中华医学会医学美容分会常委兼美容外科学组 前任组长

• 上海市医学会医学美容分会前任主委，上海市医学会整形外科分会副主任委员；

• 中国整形美容协会激光美容分会荣誉会长

• 中国整形美容协会血管瘤与脉管畸形分会 候任会长

• 上海市科技进步一等奖（2023），华夏医学科技奖一等奖（2022），教育部科技进步一等奖等八项省部级科技奖均第一完成人

• 首届「树兰医学（青年）奖」、交大「校长奖」（个人奖）

• 上海好医生（2024 年度）、上海医务工匠（2026 年度）

华晨 副主任医师

上海交通大学医学院附属第九人民医院

• 整复外科，副主任医师，博士，药物临床研究 PI

• 血管瘤与脉管畸形专科动静脉畸形、疑难脉管畸形 MDT 负责人

• 致力于血管瘤与脉管畸形临床研究与新药开发工作，特别是疑难动静脉畸形介入、手术综合治疗，先天性血管瘤，PROS 等疑难罕见血管瘤与脉管畸形的综合诊疗

• 以第一作者或通讯作者发表相关领域 SCI 论文 50 余篇，其中 JCR Q1 区 SCI 论文 31 篇，包括 The Lancet Oncology、Advanced Science、JVS、Int J Surg、JAAD 等期刊

• 临床研究备案 PI。作为 KEY SUB-I 承担了国内脉管畸形领域目前经国家药监局（CDE）批准的所有 1 类靶向新药临床研究

• 以主要完成人获得华夏医学科技奖一等奖（第 3 完成人），上海市科技进步奖一等奖（第 2 完成人）。参编《中国整形外科学》等多部重要专著

• 学术成果 12 次入选国际血管瘤与脉管畸形研究学会（ISSVA）年会

• 学术兼职：国际血管瘤与脉管畸形研究学会（ISSVA）Active Member，中国整形美容协会血管瘤与脉管畸形分会介入专委会秘书，中国整形美容协会血管瘤与脉管畸形分会委员等

参考文献：

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[2] Liu AS, Mulliken JB, Zurakowski D, Fishman SJ, Greene AK. Extracranial arteriovenous malformations: natural progression and recurrence after treatment. Plast Reconstr Surg. 2010;125(4):1185-1194. doi:10.1097/PRS.0b013e3181d35d4c

[3] 血管瘤与脉管畸形诊疗指南（2024版）[J].组织工程与重建外科,2024,20(1):1-50.

[4] Shen Y, Su L, Wang D, Fan X. Overview of peripheral arteriovenous malformations: From diagnosis to treatment methods. J Interv Med. 2023;6(4):170-175.

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[6] Chen H, Wu Z, Wang X, et al. A phase 2 study of the MEK1/2 inhibitor luvometinib in patients with extracranial arteriovenous malformations. Clin Cancer Res. 2026;32(10):1782-1791. doi:10.1158/1078-0432.CCR-26-0149.

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