本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：郭晓强

曾经有过一个笑话，说一位大妈拿错检查报告找到医生，问自己前列腺在哪，令人啼笑皆非。这是因为前列腺是男性特有器官，但如果提到前列腺素，那就应另当别论了——这是一类男女体内都存在的物质。一场命名误会，却改变了整个20世纪的医学。

将错就错

前列腺素研究可追溯到1930年。当时两位纽约市妇科医生拉斐尔·库尔兹罗克（Raphael Kurzrok）和查尔斯•利布（Charles Lieb）研究新鲜精液在体外对子宫平滑肌影响时发现，精液可引起子宫平滑肌有规律的伸长（舒张效应）或缩短（收缩效应），据此推测精液的这种双重效应可能是造成妊娠成功与否的关键：怀孕源于精液舒张效应，而不孕则因为患者经历了精液引起的痛苦宫缩。不久，英国生理学家莫里斯•戈德布拉特（Maurice Goldblatt）和瑞典生理学家乌尔夫•冯•奥伊勒（Ulf von Euler，1905-1983）进一步独立证实这一发现，后者还进行了更深入全面的研究。

冯•奥伊勒先后在人类、狗和兔的前列腺组织提取物中发现也存在这种活性成分（相对于精液，这种成分收集更便捷），并初步确定该活性成分为小分子量的酸性脂类物质，进一步检测发现与当时已发现的所有生理活性物质均不同，意味着这是一种全新物质。1935年，冯•奥伊勒认为既然该活性成分源于前列腺（prostate gland），因此命名前列腺素（prostaglandin）。这是一个极大误会，并延续至今。

首先，冯•奥伊勒最初使用的材料真实身份是精囊腺，而非前列腺，造成这一错误原因在于当时解剖学对这两种腺体结构和定位存在混淆，导致命名出现了张冠李戴；另一个更大问题在于，这类物质并非局限于只有男性才有的精囊腺，而是在男女体内多个组织均可产生。遗憾的是，这个错误长期未被纠正，大概率是因为冯•奥伊勒较为著名，他是1970年诺贝尔生理学或医学奖获得者。前列腺素的名称到今天已约定俗成。

冯•奥伊勒在确定前列腺素是新型活性分子后放弃了进一步研究，源于主客观两方面因素。主观上冯•奥伊勒已经清晰获悉纽约两位医生和戈德布拉特均在前列腺素研究过程中的重要贡献，担心原创性不足而感觉不值得继续，客观上是第二次世界大战的爆发导致许多研究（当然包括前列腺素）无法进一步开展，因此冯•奥伊勒将含有前列腺素的样品放置在低温保存。前列腺素的探索直到战争结束后才重新启动，关键人物是和冯•奥伊勒同样来自瑞典的生物化学家苏内•贝格斯特隆（Sune Karl Bergström，1916-2004），体现了科学薪火相传的精神。

首度突破

贝格斯特隆出生于斯德哥尔摩，在卡罗林斯卡学院完成医学和化学学习，1934年开始协助埃里克·约尔佩斯（Erik Jorpes）进行肝素（一种血液抗凝剂，由约尔佩斯小组最早纯化，常用于治疗或预防血栓）研究。

1930年代正值类固醇研究的“黄金时代”。这是一类脂溶性环状化合物，包括胆固醇、胆汁酸等物质，并且是维生素D3和多种重要激素的前体，因此具有极为重要的科学价值（1927年和1928年连续两年诺贝尔化学奖授予该领域）。但遗憾的是瑞典缺乏相关研究，约尔佩斯从学科发展角度出发决定让贝格斯特隆弥补这一不足，因此于1938年将他送到英国伦敦研究胆汁酸。一年后，贝格斯特隆获得一份奖学金，得以进入美国哥伦比亚大学深入研究胆固醇，巧合的是他所在的实验室正是当初库尔兹罗克和利布最早发现前列腺素的场所，尽管他在这里并没有开始，也不知道将来会走上前列腺素研究之路，但也许冥冥中自有天意，这里是故事开启的地方，后来被他发扬光大。贝格斯特隆主要研究胆固醇氧化，借助了当时新出现的同位素标记和示踪技术，他当时未能预料到这些研究对后来的前列腺素生物合成机制阐明具有重要借鉴。

1944年，贝格斯特隆回到瑞典，并从卡罗林斯卡医学院获得医学博士学位；在接下来3年他担任诺贝尔医学研究所生化系助理，采用自己掌握的放射性同位素示踪技术研究胆固醇和脂肪酸代谢，实现了约尔佩斯最初的夙愿。而更大意义在于，他即将开启一段全新的科研之旅。

1945年10月19日，贝格斯特隆在卡罗林斯卡学院举行的生理学会议上报告了自己的工作进展。冯•奥伊勒也参与了这次会议，对贝格斯特隆的研究很感兴趣，并且深感后生可畏，从而产生托付自己未尽研究的想法。会后二人进行了深入交流，提及了前列腺素，作为一种认知非常有限的新物质，冯•奥伊勒认为前列腺素可能相比胆固醇等更有前途。贝格斯特隆在冯•奥伊勒建议和鼓励下欣然接受这一新方向挑战。冯•奥伊勒还将自己在战前冷冻的前列腺素样品无偿赠给贝格斯特隆以支持研究。

贝格斯特隆立即启动研究项目，首先利用从美国带回的逆流分配装置实现对前列腺素的部分纯化，初步证明它是一种由碳氢氧元素组成且携带羟基的不饱和脂肪酸。就在贝格斯特隆准备进一步将前列腺素完全纯化时，他迎来了一个重大挑战，那就是工作调动。他获得隆德大学一项新任命而于1948年到达了新环境，由于实验室建设和人员招聘等缘故，前列腺素实验几乎完全中断，直到一切安顿完毕后于20世纪50年代中期才重新恢复。此时大量分离技术（如色谱等）的出现使前列腺素纯化和分离这一在冯•奥伊勒最初研究时期遥不可及的任务已变为了基本操作。

贝格斯特隆和研究生扬•舍瓦尔（Jan Sjövall）借助新型分离技术，对收集的大量绵羊腺体组织提取物进行了纯化，最终于1957年获得少量前列腺素纯品并实现结晶。他们发现，前列腺素结晶并非一种物质，而是两种，并将其分别命名前列腺素E和F，最终于1960年借助元素分析、紫外和红外光谱以及气相色谱-质谱仪等解析出它们的化学结构。当贝格斯特隆看到这两种前列腺素结构时，熟悉感油然而生，因为它们与自己以前研究的不饱和脂肪酸（尤其是花生四烯酸）结构非常相似，便顺理成章认为前列腺素应该属于不饱和脂肪酸类物质。

为“脂”正名

花生四烯酸是何种物质呢？这需要从脂肪酸说起。长期以来，公众对脂类（如脂肪和胆固醇等）都有负面的看法，认为它们是一类“坏”分子，有时严重到“谈脂色变”，万恶“脂”为首的地步，这一认知主要源于高血脂所带来的各种危害。但实际上，脂类是生命过程必备的物质：首先，它们是细胞膜重要成分，在保障细胞膜完整性从而维持细胞正常功能方面具有举足轻重的作用；同时，它们还是机体健康的必需成分，不仅是重要的能量存储形式，也作为信号分子参与生理调控。

20世纪20年代末，美国生物化学家乔治·伯尔（George Burr）和其妻子、同为生物化学家的米尔德丽德·伯尔（Mildred Burr）研究新型维生素生理作用，发现用含糖、蛋白质、无机盐和当时已知维生素按特定比例混合的饲料喂养大鼠一段时间后，动物出现多种病态（如皮肤损伤、抵抗力下降、体重减轻等），通常在体重出现减轻的三到四个月内死亡，而在补充脂类后症状缓解，伯尔夫妇将其称为维生素F。最终确定亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸具有此类活性。它们共同特征是均含有双键（不饱和），动物体内无法自主合成，只能从食物获取（这点符合维生素特征），但还是被称为“必需脂肪酸”（好脂），说明脂类也并非一无是处，它们的生理作用随后成为脂类研究领域一个重要方向。

贝格斯特隆推测花生四烯酸是前列腺素生物合成前体，但当时的一项研究并不支持这个猜想，因为向反应体系中添加花生四烯酸并没有观察到前列腺素明显增加。贝格斯特隆认为这可能因为体系的内源性花生四烯酸量足够大，造成外加效应不太明显，解决这一问题关键在于区分二者。最常用方法就是外加同位素标记的花生四烯酸，如果所得前列腺素也携带同位素标记，则说明花生四烯酸确实可生成前列腺素。

贝格斯特隆这一想法的验证较为困难，与广泛研究的胆固醇不同，花生四烯酸研究较少，尚无商业可用的同位素标记物，因此他联系了荷兰联合利华实验室的戴维•范多普（David van Dorp）。巧合的是范多普也正准备研究花生四烯酸代谢，因此他在完成花生四烯酸同位素标记后，提供了一部分给贝格斯特隆。后续研究较为顺利，最终贝格斯特隆和范多普小组于1964年同时证明花生四烯酸为前列腺素合成前体，催化该过程的酶称为前列腺素合成酶，后来称为环氧合酶（cyclooxygenase，COX），成为多种药物设计的靶点。

贝格斯特隆在研究过程中发现，前列腺素的结构比原本设想的要丰富得多。到1962年他与团队已鉴定出6种前列腺素，并且还发现前列腺素存在于男性生殖器官以外许多组织，就意味着其生理功能远超预期。贝格斯特隆前列腺素研究成功原因可归因于多个方面，包括贵人相助（冯•奥伊勒的提携），技术上的进步和个人的努力，以及二战后瑞典相对宽松和聚焦的科研环境。

贝格斯特隆完成了前列腺素第一阶段研究，后续主要聚焦于探索各种前列腺素生理功能及临床应用。而前列腺素更深入研究则由贝格斯特隆学生和科研伙伴本特•萨穆埃尔松（Bengt Ingemar Samuelsson，1934-2024）完成，进一步延续了科学传承。

“意外”收获

萨穆埃尔松出生在瑞典哈尔姆斯塔德，在公立学校完成高中教育后进入隆德大学学医，在那里结识贝格斯特隆，从而开启科研人生。萨穆埃尔松就读贝格斯特隆研究生，甚至跟随后者回到卡罗林斯卡学院，最终于1961年获得医学博士学位，期间参与了前列腺素的分离和鉴定工作。为提升研究能力，萨穆埃尔松前往哈佛大学化学系进行了一年的访问研究。当时的哈佛大学化学系聚集了大量世界最优秀的化学家，包括康纳德•布洛赫（Konrad Bloch，1964年诺贝尔生理学或医学奖获得者）、罗伯特·伍德沃德（Robert Woodward，1965年诺贝尔化学奖金获得者）和伊莱亚斯·科里（Elias Corey，1990年诺贝尔化学奖获得者）等，尤其是科里更是对萨穆埃尔松产生了重要影响。萨穆埃尔松在科里实验室工作，一方面熟悉了有机分子结构和反应机理，另一方面建立了合作关系。这为他后续进行前列腺素的研究打下了良好的基础。而科里在60年代与瑞典研究小组合作，采用化学方法合成一系列前列腺素，为后续研究提供了重要材料，这也成为其获得诺贝尔化学奖里程碑式成果之一，称得上相互成就。

1962年，萨穆埃尔松回到瑞典，除了继续参与贝格斯特隆的前列腺素研究外，还逐渐形成自己的研究团队，开启新方向，重点在于分析花生四烯酸转变为前列腺素的详细过程。1965年，他通过分析反应物和产物的结构差异，推测花生四烯酸并非直接生成前列腺素，而是需要首先产生一种不稳定“内过氧化物”的环状中间体。萨穆埃尔松借助在有机化学方面的经验和娴熟的操作技术，最终于1973年将内过氧化物鉴定成功，他的研究证明花生四烯酸生成前列腺素通过多个酶逐步进行，而非由单一酶催化的一次性反应，因此丰富了对前列腺素生成过程理解，并由此开启新的探索。

萨穆埃尔松发现内过氧化物除可进一步生成早期鉴定的较稳定前列腺素外，还会生成其他许多不稳定前列腺素，其中最重要一种是血栓素，其主要参与了血小板凝聚和血栓生成，这一发现对预防动脉粥样硬化具有重要应用价值。萨穆埃尔松还发现花生四烯酸存在另一代谢通路，那就是在白细胞内产生不同类型白三烯，这一发现对理解哮喘和过敏反应产生了深远影响。如果将贝格斯特隆的研究看作奠定前列腺素经典时代，则萨穆埃尔松的研究无疑进一步将前列腺素研究推向新高度。

与萨穆埃尔松取得一系列重大发现同时，英国药物学家约翰•文恩（Sir John Robert Vane，1927—2004）则从另一个角度对前列腺素领域增砖添瓦。

锦上添花

文恩出生于英国沃里克郡，在伯明翰郊区长大，对化学的痴迷使他于1944年进入伯明翰大学化学系，但不久他发现对化学并非挚爱，一个偶然机会得以进入牛津大学转行药理学，并最终做出重大贡献。1955年，文恩在伦敦大学建立研究团队，发展并改进了级联灌流生物测定技术，可以方便快捷研究多种药物，特别是血管活性药物的作用。文恩采用这一技术于60年代发现血管紧张素转化酶的抑制原理，为降血压药物卡托普利的诞生奠定了基础。

阿司匹林是一种具有解热、镇痛及抗炎等作用的药物，尽管很早就有应用，但长期以来其药理机制并未阐明。文恩了解到机体可产生多种前列腺素，它们可作为介质参与炎症并引起疼痛和发热症状，这一特性使他自然地推测阿司匹林可能与前列腺素之间存在着某种关联。文恩因此制备了豚鼠肺组织匀浆液（含有前列腺素合成酶）并分为两份，一份仅加入花生四烯酸，另一份在加入花生四烯酸同时补充阿司匹林。实验发现，加过花生四烯酸的样品可产生大量前列腺素，而补充阿司匹林的样品几乎不再生成前列腺素。为进一步证明这一结果，文恩使用其他药物进行替换，结果发现阿司匹林类似药物如吲哚美辛或水杨酸同样抑制前列腺素生成，而其他药物如吗啡则不影响（这里顺便补充一下，糖皮质激素药物如氢化可的松具有抑制花生四烯酸从细胞膜上释放从而间接影响前列腺素生成的效应，因此在这个实验中也没有明显影响）。最终，文恩于1971年发现了阿司匹林具有抑制前列腺素生成的药理机制。

阿司匹林还具有抑制血栓生成的疗效，但当时发现的前列腺素都不具有影响血液凝固的作用，直到血栓素的发现才完美解决这一问题，这也进一步证实了文恩发现的正确性。文恩使用血管内皮细胞检测花生四烯酸产物时，意外发现了一种具有与血栓素活性相反的物质，后确定它是一种新型前列腺素，称为前列环素，其生理作用为抑制血栓素诱导的血小板凝集。

是是非非

前列腺素究竟是好是坏呢？前列腺素半衰期较短，因此正常情况下含量极低；即便如此，它们仍在许多关键生理过程发挥着必不可少的作用。正常炎症反应和适当疼痛是身体保护自己免受进一步损伤的重要方式，分娩期间子宫产生的前列腺素可帮助宫颈扩张和子宫收缩从而有助于顺利分娩。正常血液流动是机体细胞稳定获取能量的关键，完整血管则是可靠保证。血管壁损伤会立即启动血小板中血栓素的生成和释放，从而促进凝血过程以有效避免大量失血。当然血栓形成也会严重损害器官并导致死亡，而血管壁中前列环素的生成可明显减少这一情况发生。

前列腺素含量失调则会导致身体不适甚至疾病发生。前列腺素过少可造成机体修复能力下降，但过多又可导致持续炎症和剧烈疼痛，如女性痛经和经期大出血。针对前列腺素的临床应用主要存在两种策略，补充或减少。前列腺素可用于辅助分娩和终止妊娠、治疗青光眼和眼内高压等。阻断前列腺素生成策略就是最常用且广为人知的非甾体抗炎药（NSAIDs），常见如阿司匹林、布洛芬和萘普生等，具有抗炎、解热和镇痛等作用，常用于风湿性关节炎及骨关节炎的治疗。

非甾体抗炎药物应用较为广泛，但副作用也显而易见，一个原因在于过少前列腺素也不利于健康。如动物实验表明肌肉受伤后会释放前列腺素进而出现炎症反应，这种炎症可激活肌肉干细胞的损伤修复，从而有利于康复，相反使用非甾体抗炎药（如布洛芬或阿司匹林）会减少炎症但同时也延长了肌肉修复期。肠溶阿司匹林常用作血栓预防药物，但长期或过量使用会导致血栓素产生过少而出现胃肠道出血等风险。

功成名就

前列腺素的发现是20世纪60-80年代生理学和医学领域的重大突破进展之一，无论在基础还是应用方面都具有重大价值，成为当时的热门和前沿领域，即使到今天该领域仍有许多重要发现。许多科学家都为推动前列腺素领域发展做出了卓越贡献，尤以贝格斯特隆、萨穆埃尔松和文恩最为突出，他们因为前列腺素研究而单独或共同分享了拉斯克基础医学奖、盖尔德纳国际奖和霍维茨奖，最终分享1982年诺贝尔生理学或医学奖，实现科学大奖大满贯。

前列腺素研究属于经典生物化学的典范，从1930年开始持续了近半个世纪，吸引了生理学、生物化学、有机化学和药理学等领域众多科学家参与其中，特别是三位瑞典科学家的传承更称得上一段科学佳话，回顾这段历史对拓展前列腺素这类重要活性物质和相关医学应用的理解具有重要裨益。

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