TKI 联合 ADC 有效延缓 HER2+ 晚期乳腺癌疾病进展｜SABCS 2023
随着新药研发技术及药物可及性的提高，越来越多的抗 HER2 药物获批用于 HER2+ 乳腺癌，如一线的大分子单克隆单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗），二线的 ADC 药物（T-DXd、T-DM1）及各种小分子 TKI 药物（奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼）等。尽管 HER2 阳性乳腺癌的预后得到极大改善，但高达 50% 的 HER2+ 乳腺癌患者会发生脑转移，并且随着疾病发展脑转移发生风险越来越高，如何防治脑转移成为临床一大难题。早期研究显示图卡替尼和 T-DXd 在活动性脑转移患者中均有良好疗效。那么 ADC 药物与 TKI 药物联合治疗疗效如何呢？
在 2023 年 SABCS 大会上，来自美国西雅图福瑞德 · 哈金森癌症中心的 Sara A. Hurvitz 教授分享了Ⅲ期 HER2CLIMB-02 研究结果，该研究是首个探索 ADC 联合 TKI 治疗 HER2+晚期乳腺癌的研究，结果显示图卡替尼联合 T-DM1 显着改善了 HER2+晚期乳腺癌（包括脑转移患者）的无进展生存期（PFS），为 HER2+晚期乳腺癌脑转移患者提供新的治疗选择。
研究背景
图卡替尼是一种高选择性靶向 HER2 的小分子 TKI。2020 年 4 月 17 日，美国 FDA 批准图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性 HER2+ 乳腺癌成年患者，包括脑转移瘤患者，这些患者之前曾接受过一种或多种基于抗 HER2 的治疗方案。
在 HER2CLIMB 研究中，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨较安慰剂联合治疗显著改善了 HER2+ 晚期乳腺癌的中位 PFS（7.8 个月 vs 5.6 个月，HR = 0.54，P＜0.001）、中位总生存期（OS）（21.9 个月 vs 17.4 个月，HR = 0.66，P = 0.005）；特别是在脑转移患者中，两组的中位 PFS 分别为 7.6 个月、5.4 个月（HR = 0.48，P＜0.001）。
而恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）作为首个靶向 HER2 的 ADC 药物，目前已在国内外获批用于既往接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的 HER2+ 晚期乳腺癌患者。
临床前数据显示，图卡替尼联合 T-DM1 可增强抗肿瘤活性；并且在 Ⅰb/Ⅱ 期临床研究中，图卡替尼联合 T-DM1 也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（包括颅内反应），且安全性可控。
因此，研究者开展了 HER2CLIMB-02 研究，旨在评估图卡替尼联合 T-DM1 治疗既往接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的 HER2+晚期转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
图 1：研究背景
研究设计及方法
HER2CLIMB-02 研究纳入既往接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的 HER2+ 局部晚期或转移性乳腺癌患者，其中包括经治稳定性脑转移、未经治活动性脑转移患者。按 1:1 随机分配至图卡替尼（300 mg 每日 2 次口服）联合 T-DM1 组（3.6 mg/kg 静脉给药）或安慰剂联合 T-DM1 组（3.6 mg/kg 静脉给药）治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。研究主要终点是研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的 PFS，次要终点包括 OS、客观缓解率（ORR）以及脑转移患者的 PFS 和 OS。
图 2：HER2CLIMB-02 研究设计
研究结果
HER2CLIMB-02 研究共入组 463 例患者，其中图卡替尼联合治疗组 228 例，安慰剂联合组 235 例。两组均有约 44% 的脑转移患者，其中一半为活动性脑转移。
图 3：入组患者基线特征
一半以上的患者入组前至少接受过一线系统治疗，其中大部分患者接受过帕妥珠单抗治疗，而接受过小分子 TKI 治疗的患者仅占很少一部分。
图 4：患者入组前接受治疗情况
在主要研究终点 PFS 方面，图卡替尼组和安慰剂组在总体人群的中位 PFS 分别为 9.5 vs. 7.4 个月（HR = 0.76，P = 0.0163）。
图 5：研究 PFS 结果
在脑转移患者中，图卡替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 7.8 vs. 5.7 个月（HR = 0.64）。
图 6：脑转移亚组 PFS 结果
其余各亚组患者的分析结果均显示图卡替尼联合 T-DM1 的良好疗效。
图 7：PFS 亚组分析结果
在次要研究终点 ORR 方面，图卡替尼组和安慰剂组在总体人群的 ORR 分别为 42.0%、36.1%，其中均只有约 4% 的患者达到完全缓解（CR）。
图 8：研究 ORR 结果
入组患者疾病进展后，近一半的患者接受了后续 T-DXd 治疗。
截至数据分析时，OS 数据尚不成熟。
在安全性方面，两组整体的治疗相关不良事件（TEAE）发生率相似，但其中图卡替尼联合治疗组 ≥3 级治疗相关不良事件发生率相对较高（68.8% vs 41.2%）。
图 9：总体不良反应
两组最常见的治疗相关不良事件为恶心、腹泻和疲劳，其中最常见的 ≥3 级不良事件为丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高。图卡替尼联合治疗组中 ≥3 级肝脏不良事件发生率也较高（28.6% vs 7.3%），主要表现为 ALT/AST 升高，但这些不良事件通常是可控且可逆的。
研究结论
HER2CLIMB-02 是第二个包括脑转移患者在内的随机对照研究，结果表明图卡替尼联合 T-DM1 可延缓 HER2+ 晚期转移性乳腺癌患者的疾病进展，对脑转移患者同样有效；并且图卡替尼联合 T-DM1 的不良事件类型与之前报道的图卡替尼和 T-DM1 的不良事件基本一致。
在新型 ADC 药物时代，该研究为抗 HER2 药物的优化组化提供了一种有效的联合治疗方案；同时也为脑转移患者提供了一种新的治疗选择，使我们向 「 治愈 」HER2+ 乳腺癌又迈进一步。
参考文献：
[1] Curigliano G, Mueller V, Borges V, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):321-329.
[2] Sara A. Hurvitz 教授 2023 SABCS 学术汇报 PPT.
[3] S Hurvitz, S Loi, A Okines, et al. HER2CLIMB-02: Primary Analysis of a Randomized, Double-blind Phase 3 Trial of Tucatinib and Trastuzumab Emtansine for Previously Treated HER2-positive Metastatic Breast Cancer. 2023 SABCS Abstract GS01-10.
本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间
作者：黄玉庭；编辑：lsh
题图来源：站酷海洛 PLUS
投稿合作：luoshuhan@dxy.cn